Farmacología Comparativa: Paracetamol vs. Tramadol – Mecanismos de Acción y Efectos

Paracetamol

El paracetamol es metabolizado en pequeño grado durante la absorción. El ácido acetilsalicílico comienza a acetilar las plaquetas al cabo de algunos minutos de llegar a la circulación presistémica.

Eliminación

La semivida plasmática varía bastante entre los AINEs. Por ejemplo, el ibuprofeno, el diclofenaco y el paracetamol tienen una eliminación relativamente rápida (semivida de 1 a 4 h), en tanto que el piroxicam tiene una semivida de cerca de 50 h en estado de equilibrio dinámico que puede incrementarse hasta las 75 h en los ancianos.

El paracetamol, en dosis terapéuticas, es oxidado sólo a una fracción pequeña para formar rastros del metabolito muy reactivo, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). Cuando se administran sobredosis (por lo general >10 g de paracetamol), no obstante, se saturan las principales vías metabólicas y se pueden alcanzar concentraciones de NAPQI hepatotóxicas.

Farmacodinámica

Durante mucho tiempo se ha creído que el mecanismo de acción del paracetamol es similar al del ácido acetilsalicílico (AAS). Es decir, que actúa reduciendo la síntesis de prostaglandinas, compuestos relacionados con los procesos febriles y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX).

Sin embargo, hay diferencias importantes entre los efectos del ácido acetilsalicílico y el paracetamol. Las prostaglandinas participan en los procesos inflamatorios, pero el paracetamol no presenta actividad antiinflamatoria apreciable. Además, la COX también participa en la síntesis de tromboxanos que favorecen la coagulación de la sangre; el AAS tiene efectos anticoagulantes, pero el paracetamol no. Finalmente, el AAS y otros AINEs son perjudiciales para la mucosa gástrica, donde las prostaglandinas desempeñan un papel protector, pero en este caso el paracetamol es seguro.

De esta forma, mientras el AAS actúa como un inhibidor irreversible de la COX y bloquea el centro activo de la enzima directamente, el paracetamol la bloquea indirectamente y este bloqueo es inútil en presencia de peróxidos.³ Esto podría explicar por qué el paracetamol es eficaz en el sistema nervioso central y en células endoteliales, pero no en plaquetas y células del sistema inmunitario, las cuales tienen niveles altos de peróxidos.

Swierkosz et al. (2002) encontró evidencias que indican que el paracetamol inhibe una variante de la enzima COX que es diferente a las variantes COX-1 y COX-2, denominada ahora COX-3.⁴ Su mecanismo de acción exacto no es bien comprendido aún, pero futuras investigaciones pueden esclarecerlo.

Mecanismo de acción

El paracetamol tiene efectos analgésicos y antipiréticos similares a los del ácido acetilsalicílico. Sin embargo, como se mencionó en la sección anterior, sólo tiene efectos antiinflamatorios débiles y se ha considerado que tiene pocas posibilidades de inhibir la COX ante concentraciones altas de peróxidos, como se observa en los lugares de inflamación. Este aspecto de su acción no se ha abordado en forma rigurosa. Una dosis de 1 000 mg produce una inhibición de ~50% tanto de la COX-1 como de la COX-2 en análisis de sangre entera ex vivo en voluntarios sanos.

TRAMADOL 508

Agonistas opioides

El tramadol es un análogo sintético de la codeína, ago- nista débil de MOR. Parte de sus efectos analgésicos se producen por inhibición de la captación de noradrenalina y serotonina. En el tratamiento del dolor leve moderado, el tramadol tiene la misma eficacia que la morfina o meperidina. Sin embargo, para el trata- miento del dolor crónico o intenso, el tramadol es menos eficaz. Es tan eficaz como la meperidina en el tratamiento del trabajo de parto y puede causar menos depresión respiratoria del recién nacido.

Farmacocinética

El tramadol tiene una biodisponibilidad de 68% después de una sola dosis oral y de 100% cuando se administra por vía intramuscular. Su afinidad por el receptor opioide u es de sólo 1/6 000 en comparación con la morfina. Sin embargo, el metabolito primario o-desmetilado es dos a cuatro veces más potente que el fármaco original y puede explicar parte del efecto analgésico. El tramadol se encuentra disponible como mezcla racémica, que es mucho más eficaz que la administración de un solo enantiómero. El enantiómero (+) se une al receptor e inhibe la captación de serotonina. El enantiómero (−) inhibe la captación de noradrenalina y estimula a los receptores adrenérgicos α2.

Es sometido a metabolismo hepático extenso a través de diversas vías entre las que se encuentran CYP2D6 y CYP3A4 así como la conjugación con excreción renal subsiguiente. La tasa de formación del metabolismo activo depende de CYP2D6 y por tan- to está sujeta a inducción e inhibición metabólicas. La semivida de eliminación es de 6 h para tramadol y 7.5 h para su metabolito activo. La analgesia inicia 1 h después de la administración oral y alcanza su máximo en 2 a 3 h. La duración de la analgesia es de casi 6 h. La dosis diaria máxima recomendada es de 400 mg.

Efectos secundarios y efectos adversos

Los efectos secundarios comunes del tramadol incluyen náusea, vómito, mareo, reseque- dad de boca, sedación y cefalea. La depresión respiratoria apare- ce con cifras menores de las dosis equianalgésicas de morfina y el grado de estreñimiento es menor del que se observa después de dosis equivalentes de codeína. El tramadol puede causar convulsiones y tal vez exacerbar las convulsiones en pacientes con factores predisponentes. La analgesia inducida por tramadol no se antagoniza por completo con naloxona pero la depresión respiratoria inducida por este fármaco puede antagonizarse con naloxona. Sin embargo, el uso de ésta incrementa el riesgo de convulsiones en pacientes expuestos al tramadol. Con el tramadol se han reportado usos inapropiados, con fines recreativos, dependencia física, abuso, adicción y síndrome de abstinencia. El tramadol parece reiniciar la dependencia física en algunos pacientes que con anterioridad tenían cierta dependencia a otros opioides, por lo que debe evitarse en pacientes con antecedentes de adicciones. La aparición del síndrome de abstinencia hace obligado que la dosis de tramadol se reduzca lentamente antes de su interrupción; no debe utilizarse en pacientes que reciben inhibido- res de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) u otros fármacos que reducen el umbral convulsivo.