Fundamentos de Inmunología: Complejo Mayor de Histocompatibilidad, Anticuerpos y Respuesta Adaptativa

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)

CMH I y CMH II: Glicoproteínas Esenciales en la Membrana Celular

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) se compone de glicoproteínas que se expresan en la membrana de las células, fundamentales para la respuesta inmune.

  • CMH I: Se encuentra en todas las células nucleadas del organismo.
  • CMH II: Se expresa exclusivamente en células presentadoras de antígeno (CPA), como células dendríticas, macrófagos y linfocitos B (LB).

Funciones Clave del CMH en la Inmunidad

Las moléculas del CMH desempeñan roles vitales en el sistema inmune:

  • Permiten la discriminación entre lo propio y lo extraño.
  • Facilitan la presentación y el reconocimiento de antígenos (Ag) a las células T.
  • Determinan la capacidad de respuesta inmune del individuo frente a patógenos, influyendo en qué epítopos pueden ser reconocidos.

Estructura del CMH I

El CMH I está formado por dos cadenas unidas de forma no covalente:

  • Cadena Pesada (Alfa): Es una glicoproteína altamente polimórfica, con tres dominios externos (alfa-1, alfa-2 y alfa-3). Los dominios alfa-1 y alfa-2 son zonas hipervariables que, al unirse, forman un surco. El dominio alfa-3 está muy conservado y es reconocido por el correceptor CD8. Esta cadena está codificada por un conjunto de genes muy próximos, ligados a los del CMH II, que se heredan en bloque.
  • Cadena Ligera (Microglobulina Beta 2): Su asociación con el dominio alfa-3 es esencial para la expresión del CMH I en la membrana celular.

El plegamiento entre los dominios alfa-1 y alfa-2 crea un surco, formado por láminas beta, donde se aloja el antígeno. Cuanto más variable sea este surco, más antígenos distintos podrán unirse. Sin embargo, existe una limitación: el antígeno que se aloja debe tener entre 7 y 12 aminoácidos (aa).

Estructura del CMH II

El CMH II es similar al CMH I en su función de presentación, pero difiere en su estructura, estando formado por dos proteínas (un heterodímero):

  • Cadena Alfa: Posee dos dominios externos (alfa-1 y alfa-2).
  • Cadena Beta: Posee dos dominios externos (beta-1 y beta-2).

Las cadenas alfa-1 y beta-1 forman un surco donde se unirá el antígeno. En este surco, puede alojarse un antígeno de mayor tamaño, entre 12 y 20 aminoácidos (aa).

Presentación de Antígenos por Moléculas CMH I y CMH II

Las moléculas del CMH pueden presentar tanto antígenos exógenos como propios (proteínas procesadas en péptidos). Los péptidos se unen a las moléculas del CMH de forma no covalente.

La presentación y el ensamblaje del péptido antigénico por CMH I o CMH II dependen de la ruta por la que el antígeno penetra en la célula:

  • Presentación Exógena: Si el antígeno se presenta a linfocitos B (LB), se unirá al CMH II.
  • Presentación Intracelular o Endógena: Si el antígeno se presenta a linfocitos T (LT), se unirá al CMH I.

Ruta Endógena (Ligada al CMH I)

Esta ruta permite que los antígenos formados intracelularmente sean presentados a todas las células nucleadas del organismo, facilitando su reconocimiento por los linfocitos T citotóxicos (LTc) en caso de problemas (ej. infección viral o transformación tumoral).

  1. La proteína antigénica se fragmenta en el proteasoma. Los péptidos resultantes viajan al Retículo Endoplasmático Rugoso (RER) asociados a proteínas TAP (transportadoras asociadas al procesamiento de antígenos).
  2. La cadena alfa del CMH I se asocia en el RER con la proteína calnexina.
  3. La microglobulina beta-2 se une a la cadena alfa, desplazando la calnexina.
  4. El péptido se une a la molécula de CMH clase I, la cual adquiere su configuración definitiva.
  5. El CMH I, unido al péptido antigénico, abandona el RER en forma de vesículas por exocitosis para su exposición en la superficie celular.

Ruta Exógena (Ligada al CMH II)

Esta ruta opera exclusivamente en células presentadoras de antígeno (CPA) y está destinada a antígenos producidos en el exterior celular.

  1. Se produce la captación del antígeno por endocitosis (en un endosoma) o fagocitosis (en un fagosoma).
  2. Procesamiento del antígeno: el endosoma o fagosoma se une al lisosoma de la célula, degradando la proteína en fragmentos.
  3. Las cadenas alfa y beta del CMH II se asocian en el RER con la proteína invariante (PI).
  4. Fusión del CMH II en el endolisosoma, donde ocurre la digestión de la PI, que formará el péptido CLIP (Class II-associated Invariant chain Peptide).
  5. Sustitución de CLIP por el péptido antigénico, lo que permite su exposición en la superficie celular.

Reconocimiento del Antígeno y Polimorfismo del CMH

El antígeno, en forma de péptido, se une al CMH. Este complejo CMH-péptido será reconocido por el Receptor de Células T (TCR). La especificidad la otorga el TCR, que reconoce tanto el antígeno como el CMH, mediado por los correceptores CD4 o CD8.

El CMH I presenta un polimorfismo extremo, lo que significa que es capaz de alojar más de un tipo de antígeno. La zona polimórfica de las moléculas del CMH se encuentra en el surco de unión al péptido antigénico.

Ventaja Heterocigótica o Vigor Heterocigótico

En humanos, el conjunto de moléculas de CMH forma el haplotipo. Por ejemplo, el CMH I está codificado por tres genes (A, B, C), y cada uno de estos genes tiene varios alelos. Todos los alelos son codominantes. Así, en un cruce de dos padres con seis alelos diferentes, la mayoría de los hijos heredarán los seis alelos, mientras que algunos podrían heredar solo cinco (si dos alelos coinciden). Esto implica que, ante una misma infección, algunos individuos podrían sucumbir, mientras que otros se salvan gracias a esta ventaja heterocigótica, favorecida por la variabilidad de alelos.

Este fenómeno ocurre en algunos mamíferos, donde ciertas enfermedades se asocian con determinados alelos del CMH. Los genes del CMH están próximos a los genes que producen feromonas. Debido a que la heredabilidad es en bloque, existe una gran asociación entre feromonas y CMH. Por ejemplo, las hembras a menudo eligen a los machos con CMH más distintos, pero eligen a las hembras con CMH más parecido, lo que sugiere un papel en la diversidad genética de la descendencia.

Respuesta Inmune Adaptativa

Mecanismos Efectores y Características

La respuesta inmune innata (RI innata) se manifiesta a las pocas horas de una infección. Si esta no es eficaz, a los pocos días se desarrolla la Respuesta Inmune Adaptativa (RI adaptativa) o adquirida.

Los mecanismos efectores de la respuesta inmune adaptativa incluyen los anticuerpos y la respuesta inmune (humoral y celular). Estos mecanismos no solo evitan la infección, sino que también crean memoria inmunológica, protegiendo al individuo ante un segundo encuentro con el mismo patógeno.

La RI adaptativa se distingue por:

  • Especificidad: Es capaz de diferenciar lo propio de lo ajeno de forma específica, haciendo distinciones sutiles entre agentes extraños.
  • Diversidad: Reconoce una vasta gama de antígenos.
  • Memoria Inmunológica: Reacciona de forma distinta en cuanto a forma e intensidad de respuesta en la primera exposición frente al agente o en exposiciones repetidas del mismo agente.

Componentes de la Respuesta Inmune Adaptativa

  • Linfocitos T y Linfocitos B (incluyendo células presentadoras de antígeno, CPA).
  • Factores humorales: complemento por vía clásica, citoquinas y anticuerpos.

Ramas de la Inmunidad Adaptativa

La respuesta inmune adaptativa se divide en dos ramas principales:

  • Inmunidad Humoral: Mediada por linfocitos B (LB), que se diferencian en células plasmáticas productoras de anticuerpos.
  • Inmunidad Celular: Mediada por linfocitos T (LT), incluyendo linfocitos T citotóxicos (Tc) y linfocitos T cooperadores (Th1), que colaboran con ambas inmunidades y las regulan.

Inicio de la Respuesta Inmune Adaptativa

El inicio de la respuesta inmune adaptativa ocurre cuando células de la inmunidad innata, como las CPA, actúan como presentadoras de antígeno al linfocito T cooperador (Th). Las citoquinas producidas por la CPA varían en función de si el antígeno es extracelular o intracelular.

Sinapsis Inmunitaria

La sinapsis inmunitaria es la zona de contacto entre dos células del sistema inmune (SI) que se establece mediante la interacción entre moléculas de adhesión (coestimulación) y citoquinas, de forma secuencial y determinada. Este intercambio de información es crucial para la activación de los linfocitos.

En función del tipo de antígeno (externo o interno), las citoquinas producidas serán diferentes:

  • Si el antígeno es endógeno, será presentado por cualquier célula del organismo al CMH I, el cual lo presenta al linfocito Th. Este se diferenciará en Th1, que producirá citoquinas que predominan en la rama celular de la inmunidad.
  • Si el antígeno es exógeno, será presentado por las CPA, que producen citoquinas como IL-1 e IL-4. Estas transforman el linfocito Th en Th2, lo que conduce al desarrollo de la rama humoral.

Esta diferenciación de ambas ramas está marcada por el linfocito Th, que se diferenciará de forma distinta en función del tipo de respuesta que se vaya a desarrollar.

Señales de Activación Linfocitaria

Todos los linfocitos necesitan tres señales para activarse. Para activar los linfocitos Th, estas señales son:

  1. Reconocimiento del Antígeno: El linfocito T (LT) reconoce el antígeno mediante su TCR (CD3), presentado por la CPA.
  2. Coestimulación: A través del CD3, se genera una señal en el núcleo que induce la aparición de otras dos proteínas de superficie:
    • El CD2, que se liga al CD58 en la CPA.
    • El CD28, que se une al CD80 en macrófagos y células dendríticas. En linfocitos B, este CD28 se une al CD86.
    Estas interacciones propician una unión permanente entre la CPA y el linfocito Th, permitiendo el intercambio de información a través de estas moléculas de superficie.
  3. Citoquinas: La activación del linfocito Th induce la producción de citoquinas, que son esenciales para su diferenciación.

El linfocito Th activado, a su vez, activa a los linfocitos Tc en la respuesta celular o a los linfocitos B en la respuesta humoral. El nexo entre ambas inmunidades es la unión de la CPA con el linfocito Th. El Th activado determina si la respuesta desarrollada será celular o humoral (mediante la activación de Th1 o Th2).

Es importante destacar que, mientras el Th1 reconoce antígenos unidos a CMH II (y se activa), el linfocito Tc solo reconoce CMH I (presente en cualquier célula infectada por virus). Así, la activación de Th1 hacia Tc es más compleja e indirecta.

Muchas células del SI pueden migrar, además de en los órganos linfoides, en la sangre o la linfa (ambas comunicadas a través del conducto torácico). Gracias a esto, las CPA también migran y presentan los antígenos a los linfocitos.

Inmunoglobulinas (Ig) o Anticuerpos (Ac)

Las Inmunoglobulinas (Ig) o Anticuerpos (Ac) son un grupo de glicoproteínas presentes en el suero y en líquidos tisulares, cuya función principal es eliminar el antígeno específico al que se unen. Los anticuerpos son las formas solubles de los Receptores de Células B (BCR), producidas tras la activación de un linfocito B y su posterior transformación en célula plasmática.

Estructura de las Inmunoglobulinas

Todas las inmunoglobulinas están formadas por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, idénticas dos a dos. Ambas cadenas están unidas entre sí y a las otras por puentes disulfuro.

Presentan zonas constantes y otras variables en cuanto a la secuencia de aminoácidos. En la zona del carboxilo terminal, hay dominios estructurales que varían en tamaño. En algunos casos, existe un cuarto dominio conservado en la cadena pesada (según el individuo o especie), mientras que en otros no. En el extremo amino-terminal de ambas cadenas, hay una región variable.

En la cadena ligera, hay un dominio conservado que interacciona con el de la cadena pesada. El dominio variable determina la especificidad del anticuerpo frente al antígeno.

En la unión de ambas cadenas pesadas, existe una zona bisagra que no siempre está presente y que permite cierta flexibilidad a la Ig cuando interacciona con el antígeno. Si se trata la Ig con proteasas, las Ig se rompen en dos componentes por la zona de la bisagra:

  • Fracción Cristalizable (Fc): Para la que existen receptores (FcR) en células como macrófagos, mastocitos y células NK (Natural Killer).
  • Fracción de Unión al Antígeno (Fab): Que por sí sola es capaz de neutralizar el antígeno.

Reconocimiento del Antígeno y Variaciones de las Ig

Cada linfocito B varía su zona amino-terminal. En función del antígeno invasor, cada linfocito expone su superficie (con BCR) con una especificidad determinada.

  • Paratopo: Es la parte del anticuerpo que se une al epítopo (parte del antígeno).
  • Idiotipo o Variación Idiotípica: Es la variación en la región hipervariable del anticuerpo que determina su especificidad frente a un antígeno. Es lo que permite a cada individuo responder frente a la gran cantidad de antígenos existentes y formar anticuerpos específicos.
  • Variación Isótipica: Es la variedad de Ig que puede haber a nivel de cadenas ligeras y pesadas.
    • Cadena ligera puede ser: lambda (λ) o kappa (κ).
    • Cadena pesada puede ser: mu (μ), gamma (γ), alfa (α), épsilon (ε) o delta (δ), determinando así el isotipo de anticuerpo que se forma (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD, respectivamente).
  • Variación Alotípica: Es la variación genética que existe entre los individuos de la población a nivel de las proteínas que forman las Ig, heredada de los padres.

Diferentes Tipos de Inmunoglobulinas

Inmunoglobulina M (IgM)

  • Es el anticuerpo más antiguo, presente en todos los vertebrados.
  • Cuando la IgM está en la superficie del linfocito B, se encuentra en forma monomérica.
  • Cuando se secreta, adquiere una conformación pentamérica, interaccionando por puentes disulfuro. Esta estructura se completa con un péptido pequeño, la cadena J, rica en cisteína.
  • Característica: Tiene un extremo adicional CH4 y una zona de interacción entre monómeros.
  • Al ser tan grande, se queda principalmente en el torrente sanguíneo. Gracias a la cadena J, las células plasmáticas que la secretan pueden expulsarla al exterior.
  • No tiene región bisagra y posee poca afinidad por el antígeno, aunque se une a él (pues tiene 10 puntos de unión).
  • Es el primer anticuerpo producido en la respuesta primaria, aunque también está en menor proporción en la respuesta secundaria (pues será sustituida por IgG).
  • Debido a su estructura pentamérica, neutraliza el antígeno y fija el complemento por la vía clásica. (En peces es tetramérica).

Inmunoglobulina G (IgG)

  • Aparece predominantemente en la respuesta secundaria.
  • Está en mayor concentración en la sangre y se une con alta afinidad al antígeno, neutralizándolo y fijando el complemento.
  • Es producida por células plasmáticas de los órganos linfoides secundarios (bazo, nódulos linfáticos y médula ósea).
  • No tiene un dominio CH4 adicional y es menos pesada, por lo que fácilmente llega a los tejidos diana.
  • En función de la especie, hay diferentes subtipos (ej., en perro y gato 4 subclases, y en caballo y cerdo 5).
  • Puede pasar a nivel de la placenta y se encuentra en secreciones de líquidos tisulares.

Inmunoglobulina A (IgA)

  • Secretada en tejidos asociados a mucosas, como el tracto gastrointestinal, vías urinarias y respiratorias, piel y glándulas mamarias.
  • Tiene una estructura dimérica estabilizada por la cadena J (no es exactamente igual a la de la IgM).
  • Para su secreción al exterior, es necesario el componente secretor, que media el transporte a través de las superficies epiteliales. Una vez allí, queda anclada, favoreciendo la protección de ese tejido contra la entrada de patógenos. Cuando viaja de esta forma, se denomina sIgA (IgA secretora) y queda protegida de la proteólisis.
  • Esto sucede en el interior del tejido conjuntivo hasta llegar al lumen del tracto intestinal o a la superficie de los demás epitelios mucosos.
  • Además, evita la adherencia de los antígenos a las superficies corporales.
  • Cuando se libera en forma de dímero, puede llegar a pasar al torrente circulatorio, pero no es mayoritaria.

Inmunoglobulina E (IgE)

  • Participa en los procesos de alergia, ya que existen receptores para su extremo carboxilo terminal en los mastocitos y en basófilos.
  • Tiene una concentración sérica muy baja.
  • Cuando se une a los mastocitos, se liberan sustancias como serotonina o histamina que participan en la hipersensibilidad de tipo I.
  • También actúa frente a parásitos.

Inmunoglobulina D (IgD)

  • Se localiza en la membrana del linfocito B (LB) y su concentración en suero es muy baja, no presente en todas las especies.
  • Tiene un dominio transmembrana y otro citoplasmático (no tiene zona bisagra).
  • No se sabe cuál es su papel exacto, excepto que participa en el reconocimiento de antígenos por parte del linfocito B.

Funciones de las Inmunoglobulinas

Cada inmunoglobulina tiene una función específica que puede coincidir o no en la defensa del organismo contra los antígenos:

  • Aglutinación y Precipitación: IgM > IgG, también IgA.
  • Opsonización: IgG, IgM.
  • Activación del Complemento por Vía Clásica: IgM > IgG.
  • Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos (ADCC): IgG.
  • Protección de las Mucosas: IgA.
  • Neutralización de Microorganismos Extraños: IgG, IgM e IgA.

Otros Temas de Inmunología

A continuación, se presenta un listado de temas adicionales relacionados con la inmunología:

  • Tema 7: El Sistema del Complemento
    • Vías de activación del complemento: Vía Clásica, Ruta de Lectinas, Ruta Alternativa.
    • Funciones.
    • Regulación.
  • Tema 7.1: Diferencias entre Inmunidades
    • Inmunidad Innata.
    • Mecanismos de destrucción.
    • Mecanismos innatos internos.
    • Mecanismos innatos externos.
    • Fagocitosis (fases, proceso de inflamación, mecanismo de acción).
    • Reconocimiento de PAMP (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos).
    • Mastocito o célula cebada.
    • Visión global.
    • Efectos sistémicos.
  • Tema 15: Técnicas Inmunológicas I
    • Diagnóstico directo e indirecto.
    • Unión Antígeno-Anticuerpo.
    • Afinidad.
    • Avidez.
    • Sensibilidad.
    • Especificidad.
    • Diagnóstico serológico.
    • Seroperfiles.
    • Seroconversión.
    • Anticuerpos monoclonales.
  • Tema 16: Técnicas Inmunológicas II
    • Técnicas de base humoral.
    • Pruebas de unión primaria (Inmunofluorescencia directa, indirecta, de partículas, ELISA, Western Blot, Inmunocromatografía, Inmunoperoxidasa).
    • Pruebas de unión de base secundaria (Reacción de precipitación, de difusión doble o test de Ouchterlony, Inmunodifusión radial, Inmunoelectroforesis, Aglutinación lenta en tubo, micro en placa, Aglutinación rápida, Hemoaglutinación, Fijación del complemento, Neutralización y Seroneutralización).
    • Pruebas de unión terciaria (Técnicas cutáneas, Test de protección).
  • Tema 17: Pruebas Inmunológicas III
    • Pruebas inmunológicas de base celular.
    • Aislamiento de células (Citometría de flujo, Linfocitos, Citoquinas).
    • ELISPOT.
    • Evaluación de actividad de linfocitos.
    • ELISPOT modificado.
    • Inmunopatología.
  • Tema 10: Síntesis de Inmunoglobulinas
    • Teoría selectiva.
    • Teoría de selección clonal.
    • Locus.
    • Organización de genes de cadena pesada.
    • Mecanismo de variabilidad.
  • Tema 11: Inmunidad de Base Humoral
    • Respuesta inmune humoral.
    • Procesamiento de antígeno.
    • Activación de Linfocitos B.
    • Producción de Anticuerpos.
  • Tema 12: Inmunidad de Base Celular
    • Mecanismo.
    • Fagocitosis.
    • Citotoxicidad.
    • Destrucción de células blanco.
  • Tema 13: Regulación de la Respuesta Inmune
    • Características.
    • Control.
    • Regulación por células reguladoras.
  • Tema 14: Tolerancia Inmunológica
    • Tolerancia.
    • Ignorancia inmunológica.
    • Tolerancia de Linfocitos T.
    • Tolerancia de Linfocitos B.
    • Tolerancia a lo no propio y materno-filial.
  • Tema 18: Hipersensibilidad
    • Tipos.
    • Tipo I (Choque anafiláctico y Atopia).
    • Tipo II (Anemia hemolítica del recién nacido más pruebas).
    • Tipo III (Reacciones focalizadas de Arthus y generalizadas).
    • Tipo IV.
  • Tema 19: Autoinmunidad
    • Inducción.
    • Respuesta anómala.
    • Respuestas inmunes normales.
    • Anómalas.
    • Inmunodeficiencias.
  • Tema 20: Inmunidad de las Mucosas
    • Natural.
    • Mecanismos de defensa.
    • Adquirida de memoria específica.
    • Eliminación de agentes infecciosos.
    • Inmunidad de superficies especiales: Gastrointestinal, Glándula mamaria, Urogenital, Respiratorio, Piel.
    • Vacunación de superficies mucosas.
  • Tema 21: Inmunidad del Feto y Neonato
    • Tipos de mecanismos defensivos.
    • Composición del suero.
    • Absorción de Ig.
    • Incorporación selectiva y no selectiva.
    • Interferencia de anticuerpos maternales y recién nacido.
    • Fallos en la transferencia pasiva.
  • Tema 22: Respuesta Inmune frente a Tumores
    • Células NK (Natural Killer).
    • Tratamiento de tumores.
    • Injertos.
  • Tema 24: Inmunidad frente a Bacterias
    • Patogenia.
    • Lesión de células huésped.
    • Diferencias.
    • Funciones de anticuerpos.
    • Intracelulares.
    • Extracelulares.
    • Inmunopatología.
    • Mecanismos de evasión.
  • Tema 25: Inmunidad frente a Hongos y Parásitos
    • Micosis.
    • Hongos.
    • Parásitos.
    • Mecanismo de acción.
    • Mecanismo de evasión.
  • Tema 26: Inmunoprofilaxis
    • Sueroterapia.
    • Tipos de sueros: Heterólogos, Homólogos.
    • Producción.
    • Consecuencias adversas.
    • Vacunas.
    • Vacunas veterinarias: Muertas, Vivas.
  • Tema 27: Autovacunas
    • Características.
    • Tipos de vacunas.
  • Tema 28: Adyuvantes
    • Problemática de vacunas convencionales.
    • Vacuna ideal.
    • Vías de administración.
    • Líneas de investigación.
  • Tema 23: Inmunidad frente a Virus
    • Virión.
    • Célula infectada.
    • Replicación viral.
    • Tratamiento.
    • Antivirales.
    • Inmunidad frente a infecciones víricas.
    • Inmunidad innata.
    • Interferón.
    • Inmunidad adquirida.
    • Mecanismos de evasión.
    • Terapia génica.

Nota: Los siguientes puntos parecen ser un resumen o índice de los temas principales tratados en este documento, con su numeración original:

  • 1. Tema 5: CMH. Partes. Ruta endógena y exógena.
  • 2. Tema 8: Respuesta inmune adaptativa. Mecanismos efectores. Componentes. Ramas. Inicio respuesta inmune adaptativa. Sinapsis inmunitaria. Antígeno endógeno. Exógeno. Señales.
  • 3. Tema 9: Inmunoglobulinas. Estructuras. Reconocimiento del antígeno. Tipos de Ig.