Relación Estructura-Actividad en Fármacos Cardiovasculares

Glucósidos Cardíacos

Los azúcares unidos al grupo OH en C-3 no son esenciales para el efecto inotrópico positivo. Los azúcares protegen de la rápida metabolización del sustituyente en C-3. El número de azúcares unidos en C-3 genera variaciones en la polaridad. La aglicona puede combinarse con 1-4 moléculas de azúcar (mono-, di-, tri- o tetrasacáridos). El grupo O-acetilo afecta el carácter lipofílico y la farmacocinética. La polarización del grupo carbonilo del anillo butenólido permite la unión mediante puentes de hidrógeno al grupo OH de la enzima, reforzando la actividad. La remoción de los grupos -CH3 en las posiciones 18 y 19 causa una disminución importante de la actividad. La flexibilidad conformacional se relaciona con la unión que conecta el grupo lateral en C-17 del anillo esteroidal y los enlaces que conectan C-3 al azúcar. El anillo lactónico en C-17 no es esencial para la actividad, pero el doble enlace sí es crítico.

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Dihidropiridinas

El grupo nitro (NO2) no es esencial para la actividad (la potencia sigue el orden: orto > meta > para). Los grupos éster son importantes para la actividad; al variar el grupo -OH que esterifica, varían las propiedades lipofílicas. La presencia de un nitrógeno secundario en el anillo de dihidropiridina (DHP) y la presencia de un anillo voluminoso (generalmente benceno) unido en posición para respecto al anillo DHP es esencial para la actividad. La adición de halógenos en posición orto del anillo benceno aumenta la acción. Estereoquímica en C4: En el caso del Nivaldipino, el enantiómero R es 100 veces más activo que el S. Las DHPs con grupos éster distintos en posiciones 3 y 5 son bloqueadores de canales (los enantiómeros difieren en potencia). Las DHPs con grupo éster en C3 y grupo nitro (–NO2) en C5: los enantiómeros R son bloqueadores del canal, mientras que los S son activadores del canal. Las DHPs con grupo carboxilo en C3 y grupo nitro (–NO2) en C5: si se reemplaza el grupo fenilo en C4 por un grupo 2-Piridilo, el enantiómero (+) resulta activador de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC) cardíacos, a la vez que actúa como bloqueador de los VGCC del músculo liso vascular.

Betabloqueadores

La sustitución aromática confiere mayor actividad bloqueadora en el orden orto > meta > para. El anillo aromático y una cadena β-etanolamina son esenciales para la actividad. La cadena β-etanolamina puede estar unida directamente al grupo arilo a través de un puente (-OCH2-), lo que confiere mayor actividad de bloqueo β1. Grupos como CH2-CH2, CH=CH, SCH2, NH2 dan productos con menor actividad o inactivos; esta cadena es importante para la unión con el receptor. La cardioselectividad es mayor en el orden para > meta > orto cuando el sustituyente arílico es benceno; comparados con los betabloqueadores no cardioselectivos, son menos potentes. Los grupos alquilo (CH3) en posiciones α, β o γ (si X es OCH2) disminuyen el efecto bloqueador beta, especialmente la sustitución en α. El nitrógeno (N) acepta sustitución, pero solo como nitrógeno secundario (N-secundario), especialmente con sustituyentes ramificados (isopropilo o t-butilo), lo que aumenta la actividad. Sustituyentes más voluminosos (como el fenilo) se relacionan con la aparición de efectos adicionales (por ejemplo, bloqueo α en el Labetalol). Anillos superiores al naftilo no son útiles. La propiedad betabloqueadora reside en el isómero LEVO (el enantiómero S es 100 veces más potente que el R).

IECA

Se observa una pérdida de 100 a 1000 veces en la actividad si se modifica la configuración del carboxilato o del grupo sustituyente R. La configuración S,S,S, observada en el Enalapril y otros inhibidores dicarboxilados, proporciona una inhibición enzimática óptima. Todos son profármacos, a excepción del Captopril y el Lisinopril.

ARA II

Se cree que el “grupo ácido” imita el fenol de la Tirosina 4 (Tyr4) o el carboxilato del Ácido Aspártico (Asp) de la Angiotensina II (Ang II). Algunos grupos que pueden cumplir esta función incluyen el ácido carboxílico (A), un feniltetrazol (B) o un fenilcarboxilato (C). En la serie de los bifenilos, los grupos carboxilato y tetrazol deben estar en la posición orto para una actividad óptima (el grupo tetrazol es superior en términos de estabilidad metabólica, lipofilia y biodisponibilidad oral). El grupo n-butilo del compuesto modelo proporciona un símil para la interacción hidrofóbica de la cadena lateral de la Isoleucina 5 (Ile5) en la Angiotensina II. Como en el Candesartán y Telmisartán, este grupo n-butilo puede ser sustituido por un anillo de benzimidazol sustituido. El anillo de imidazol, o un equivalente isostérico, es necesario para imitar la cadena lateral de la Histidina 6 (His6) de la Angiotensina II. Se requiere sustitución con una variedad de grupos R, incluyendo un grupo carboxilo (COOH), alcohol metílico, éter o una cadena de alquilo, para imitar la Fenilalanina (Phe) de la Angiotensina II. Se cree que todos estos grupos interactúan con el receptor AT1, algunos a través de enlaces iónicos o de ion-dipolo y otros a través de interacciones hidrofóbicas.