Vulnerabilidad y Comorbilidad en Trastornos Mentales: Perspectiva Genética, Epigenética y Redes Cerebrales

Vulnerabilidad a los Trastornos Mentales: Una Perspectiva Genética y Epigenética

La vulnerabilidad a padecer un Trastorno Mental (TM) es un fenómeno complejo en el que intervienen diversos factores provenientes de la genética y la epigenética.

Vulnerabilidad Heredada: El Rol de la Genética

Dentro del ámbito genético, se encuentra la denominada vulnerabilidad heredada. Esta hace referencia a la herencia poligenética de polimorfismos responsables de la alteración de proteínas mediadoras y, en consecuencia, de la disfunción de circuitos neuronales que subyace a los Trastornos Mentales.

Estos genotipos con variaciones polimórficas dan lugar a endofenotipos, compuestos por marcadores intermedios, expresados mediante fenotipos observables y medibles (por ejemplo, la tendencia a la compulsividad). Esto permite identificar a personas con alto riesgo de padecer TM, y se encuentran más frecuentemente en familiares sanos de pacientes que en la población general.

Por ejemplo, en hermanos de pacientes con esquizofrenia se han encontrado déficits cognitivos y pérdida de tejido cerebral a pesar de no haber tenido ningún brote psicótico. Los polimorfismos están presentes en estos familiares y generan cierta inestabilidad en el Sistema Nervioso (SN), pero no son suficientes para el desarrollo de la psicosis.

Por lo tanto, los endofenotipos son marcadores de vulnerabilidad y no de enfermedad. Es decir, la genética no determina la manifestación del trastorno ni el estado de la enfermedad: son necesarios, pero no determinantes.

Vulnerabilidad Adquirida: El Impacto de la Epigenética

Por otro lado, se encuentra la vulnerabilidad adquirida. En momentos críticos del desarrollo perinatal y posnatal, se presentan factores epigenéticos que influyen en la vulnerabilidad al trastorno.

Los cambios epigenéticos, o inducidos por el ambiente, son modificaciones en la transcripción génica, resultado de alteraciones en el estado bioquímico del ambiente que rodea al ADN.

Esto puede producirse mediante dos mecanismos principales:

  • La metilación o acetilación de las histonas del ADN.
  • La metilación del ADN.

La acetilación consiste en la descompactación del ADN para su transcripción, y los eventos más vitales la promueven. En cambio, la metilación es un cambio estable que impide la transcripción de genes; los eventos vitales nocivos la aumentan y está presente en la mayoría de los Trastornos Mentales. Para que esta tenga influencia en la génesis de la vulnerabilidad a padecer un TM, ha de producirse en genes relevantes (por ejemplo, en sujetos con depresión se ha encontrado metilación de las histonas del gen BDNF por estrés temprano). Además, las marcas metiladas pueden ser heredadas si llegan a las células de los gametos.

Estos mecanismos no son distintos a los presentes en sujetos sanos (por ejemplo, la metilación se produce para la Memoria a Largo Plazo – MLP). Son los genes que se metilan o acetilan lo que da lugar a la vulnerabilidad, y los factores epigenéticos que lo activan (ambiente y experiencias vitales).

Asimismo, la misma marca metilada no implica lo mismo en todos los pacientes, por lo que la epigenética tampoco determina la manifestación del trastorno: los eventos vitales estresantes pueden impedir la adaptación o pueden llevar al desarrollo de la resiliencia.

Interacción Gen-Ambiente: Clave en la Vulnerabilidad

Por lo tanto, es la interacción continua entre endofenotipo y epigenética lo que determina la alteración de procesos implicados en la planificación de la conducta, las emociones y las cogniciones. Por ejemplo, en la esquizofrenia, solo si se heredan los polimorfismos de genes que contienen vulnerabilidad, el estrés va a producir metilación.

Además, la transmisión genética no se produce en las mismas condiciones si la persona ha sido sometida a estrés temprano. Por ejemplo, los pacientes depresivos con estrés temprano responden peor a los ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina) y responden mejor a la psicoterapia. Y los factores ambientales modulan el endofenotipo al determinar la edad de inicio (a mayor edad, mayor heredabilidad).


Comorbilidad en Trastornos Mentales: Una Visión Transdiagnóstica

La comorbilidad entre Trastornos Mentales (TMs) también puede entenderse a partir de la interacción entre los genes y la epigenética, siendo crucial para comprender el enfoque transdiagnóstico.

Pleiotropía Genética y Comorbilidad

Desde la genética, se encuentra la pleiotropía, que ocurre cuando unos pocos genes regulan múltiples funciones cerebrales cuya afectación subyace a múltiples trastornos. Por ejemplo, si hay un polimorfismo valina-valina en el gen de la COMT, afecta a los receptores de glutamato y se eliminará rápidamente la Dopamina (DA) en el espacio intersináptico, dificultando la atención. Esta alteración se ha observado en los mapas genéticos de la esquizofrenia, adicción, depresión y trastorno bipolar, entre otros.

Además, se observan endofenotipos comunes y fisiopatología compartida (por ejemplo, en la esquizofrenia y la conducta adictiva hay una alteración del lóbulo frontal).

Epigenética y Comorbilidad: El Impacto del Estrés Temprano

Desde la epigenética, hay enfermedades que comparten marcas metiladas como, por ejemplo, el Trastorno Límite de la Personalidad (TLP), la Bulimia Nerviosa (BN) y la depresión. En ellos no hay una correcta transcripción del gen encargado del proceso inhibitorio del estrés por haber sufrido maltrato infantil (estrés temprano), cronificando su respuesta.

La Hipótesis de las Redes Funcionales y el Factor P

Según la hipótesis de las redes funcionales, a partir de la interacción gen-ambiente durante momentos críticos del desarrollo cerebral, se pueden producir alteraciones en las redes funcionales y dominios fundamentales que contribuyen al factor p, es decir, a la vulnerabilidad de padecer trastornos que comparten estas disfunciones. Por ejemplo, la alteración de la red de relevancia produce problemas en la Regulación Emocional (RE).

En el caso de las redes funcionales, encontramos tres principales:

  • Red Ejecutiva: Implicada en las funciones ejecutivas.
  • Red de Relevancia: Relacionada con las funciones emocionales.
  • Red por Defecto: Asociada a funciones de pensamiento, creatividad y cognición autorreferencial.

En los Trastornos Mentales, estas tres redes se ven alteradas, con predominancia de una de ellas. Así, en los trastornos emocionales, la red de relevancia está principalmente alterada, pero también la red por defecto y la red ejecutiva.

Dominios Fundamentales del Factor P en Psicopatología

Por otro lado, la visión transdiagnóstica del factor p afirma que hay una serie de dominios cuya alteración contribuye a la predisposición general a la psicopatología:

  1. La capacidad de regulación de la conducta y planificación.
  2. La capacidad de seleccionar y focalizar la atención.
  3. La capacidad de inhibir la conducta.

Si estos dominios se ven afectados, se genera psicopatología independientemente de la categoría diagnóstica, ya que son fundamentales para la adaptación de la conducta.

Asimismo, para su manifestación se necesita de estrés temprano y/o daño prefrontal y cerebelar. Por ejemplo, en el TDAH (Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad) hay una alteración de estos tres dominios, y alteración en zonas prefrontal y cerebelar.

Por lo tanto, la comorbilidad se observa en los endofenotipos comunes, fisiopatología compartida y alteraciones funcionales subyacentes. Por ejemplo, en la esquizofrenia y en la conducta adictiva hay hiperactividad y alteración en el lóbulo frontal, además de una alteración de la red ejecutiva central.

Para que una terapia sea eficaz, ha de ser capaz de restaurar los circuitos alterados aludiendo a los mecanismos de Aprendizaje y Memoria (AP y Mem).


Evolución de los Modelos de Comprensión de los Trastornos Mentales

Del Modelo Categorial al Enfoque Funcional

El modelo categorial defiende que los Trastornos Mentales son síndromes únicos con una sintomatología específica y distinguible de los demás síndromes, y con un curso y pronóstico específicos. Pero esto no es lo que se ha observado en la clínica y tampoco es lo que se defiende desde la neurociencia, ya que los límites entre categorías son en algunos casos difusos y no explica la comorbilidad entre trastornos.

Posteriormente, se quiso dar una visión dimensional en la que hay clústeres de síntomas comunes a varios trastornos, y la afectación de funciones cerebrales se puede dar en distintos niveles de gravedad de forma conjunta (funciones emocionales, funciones ejecutivas, funciones cognitivas, funciones perceptivas y funciones lingüísticas). Sin embargo, tampoco respondía a la realidad clínica, ya que puede haber diferencias individuales en la alteración de funciones.

Por esta razón, surgió el enfoque funcional, que defiende patrones individuales de afectación de forma más realista. Dependiendo del sujeto, algunas funciones están intactas, otras están afectadas de forma moderada y otras de forma más pronunciada.

En adición, la hipótesis de las redes funcionales defiende que las alteraciones presentes en los Trastornos Mentales son producto de disfunciones en los mecanismos de plasticidad cerebral dependientes de la actividad sináptica. Estas disfunciones surgen a partir de la interacción gen-ambiente durante momentos críticos del desarrollo cerebral, y desencadenan un mal funcionamiento en el procesamiento de la información de una red neuronal concreta.

Implicaciones del Enfoque Funcional y Transdiagnóstico

La visión actual de los Trastornos Mentales los concibe como una alteración de procesos mentales: funciones emocionales, cognitivas, ejecutivas, conducta social y arousal, y sistemas de regulación. Y el diagnóstico e intervención debe tener en cuenta la etiología neurobiológica y la fisiopatología del trastorno, además de la sintomatología clínica. Esto permite tener una visión transdiagnóstica de los trastornos y, por ende, una intervención más adecuada y no tan limitante como la visión categorial.

Las ventajas del enfoque funcional son que las intervenciones pueden empezar antes, ya que si se detectan endofenotipos en familiares que han manifestado el trastorno, se puede trabajar con el paciente antes de que declare la enfermedad y con su familia. Además, permite intervenir en funciones cerebrales concretas, los modelos animales se entienden mejor y se desarrollan con mayor facilidad que con humanos, y la farmacoterapia no entiende de límites nosológicos.

Por ejemplo: los antipsicóticos actúan en los mecanismos comunes de Regulación Emocional (RE) e inhibición de la conducta impulsiva, por lo que pueden ser usados como antidepresivos y en el tratamiento de la ansiedad, el Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC) y la conducta agresiva.

Asimismo, los modelos animales son más sencillos de entender porque se centran en grupos de síntomas y procesos alterados, y no en entidades nosológicas.