Antibióticos Clave: Mecanismos de Acción en Síntesis Proteica y Ácidos Nucleicos
Antibióticos que Inhiben la Síntesis Proteica
Lincomicina y Clindamicina
La lincomicina, producida por Streptomyces lincolniensis, y la clindamicina, un derivado clorado de la anterior, son mucho más eficaces y presentan una mejor absorción intestinal. Son útiles para tratar infecciones donde no pueda aplicarse penicilina, y contra anaerobios como Bacteroides.
Mecanismo de Acción
Se unen a la subunidad 50S del ribosoma procariótico, bloqueando la formación del enlace peptídico. Parece que esto lo logran interfiriendo con la colocación adecuada del aa-ARNt en el sitio A, y del pp-ARNt en el sitio P. Esto provoca la desorganización de los polisomas, disociándose en sus subunidades 30S y 50S.
Macrólidos: Carbomicina y Eritromicina
Carbomicina y Otros Macrólidos
La carbomicina (producida por Streptomyces halstedii) y otros macrólidos se unen a la proteína L4 de la subunidad 50S, inhibiendo la formación del enlace peptídico.
Inhibidores de la Translocación
El representante más típico es otro macrólido, la eritromicina. Actualmente, se usan mucho en clínica dos derivados semisintéticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina. Producida por Streptomyces erythraeus, es un agente bacteriostático que se administra en infecciones de vías respiratorias ocasionadas por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis), Corynebacterium diphtheriae (difteria) y Bordetella pertussis (tosferina).
Mecanismo de Acción de la Eritromicina
Se une a la proteína L15, que forma parte del centro peptidil transferasa. Bloquea el paso de translocación interfiriendo específicamente con la liberación del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt «descargado» (una vez que ha cumplido su misión al transferirse el péptido naciente al aa-ARNt del sitio A) salga del sitio P; por lo tanto, el pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la síntesis de proteínas.
Inhibidores de los Factores de Elongación
Tiostreptón
Es un antibiótico policíclico de gran tamaño, producido por ciertas especies de Streptomyces. Se une a la subunidad 50S, concretamente a la proteína L11 y a una zona específica del ARNr 23S, impidiendo la unión de los factores de elongación EFTu y EFG.
Ácido Fusídico
Es un derivado esteroideo producido por hongos del género Fusarium, usado contra estafilococos resistentes a beta-lactámicos. Se une al factor de elongación EFG, inhibiendo la liberación del complejo EFG-GDP, por lo que el pp-ARNt queda fijado en el sitio P, lo cual impide que se pueda unir el complejo ternario EFTu-GTP-ARNt.
Kirromicina y Pulvomicina
Se unen al factor EFTu. La kirromicina bloquea la liberación del complejo binario EFTu-GDP; la pulvomicina bloquea la adición de aa-ARNt al EFTu para formar el complejo ternario.
En resumen, existen antibióticos que afectan prácticamente cualquier aspecto de la función del ribosoma. Muchos de ellos, aparte del interés clínico que puedan tener, han sido muy útiles para desentrañar diversos aspectos de la estructura y función del ribosoma.
Inhibición de la Síntesis de Ácidos Nucleicos
La biosíntesis de moléculas de ARN y ADN consiste en una larga serie de reacciones catalizadas por enzimas que, al igual que cualquier otro proceso complejo, es susceptible de romperse en diferentes puntos. Una inhibición en un punto de la secuencia puede bloquear las reacciones posteriores. Los antibióticos que interfieren en la síntesis de ácidos nucleicos esencialmente actúan bloqueando la síntesis de sus componentes, inhibiendo la replicación o deteniendo la transcripción.
Inhibidores de la Función del ADN
Pocos de los antibióticos que interfieren con las funciones del ADN son útiles en clínica, ya que no pueden discriminar entre ADN de procariotas y eucariotas. Sin embargo, han sido muy valiosos para estudiar diversos aspectos de la biología molecular del ADN.
Actinomicina-D (Dactinomicina)
Observar en la figura que su grupo cromóforo tiene tres anillos y es planar; de cada anillo de los extremos sale una lactona pentapeptídica.
Mecanismo de Acción de la Actinomicina-D
El hecho de tener tres anillos conjugados en un plano le permite intercalarse entre pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN, mientras que las dos L-treoninas establecen puentes de hidrógeno con guaninas del ADN adyacentes al sitio de intercalación del antibiótico. De esta forma, inhibe la replicación del ADN y su transcripción a ARNm.
Mitomicina C
Al entrar a la célula es convertida a su forma hidroquinona, que es muy reactiva, funcionando como un agente alquilante bifuncional que origina entrecruzamientos entre las dos hebras del ADN. Las consecuencias de ello son:
- Las dos hebras no pueden separarse durante el intento de replicación, por lo que esta se detiene.
- A continuación, el ADN entrecruzado es atacado y destruido por las nucleasas de la propia célula.
Novobiocina y Coumermicina
Se unen a la subunidad B de las ADN girasas bacterianas, impidiendo el superenrollamiento negativo del ADN al competir por el sitio de unión de esta subunidad al ATP.
Inhibidores de la Transcripción
Las ARN polimerasas de virus, de bacterias y de mamíferos difieren mucho entre sí, por lo que los tipos de antibióticos que las afecten suelen ser bastante selectivos. Recuérdese que las ARN polimerasas eubacterianas constan de un núcleo {α2ββ’} y que requieren el factor σ para la iniciación de la transcripción.
Rifamicinas
Son antibióticos producidos por Streptomyces mediterranei, con buena actividad contra bacterias Gram-positivas y contra Mycobacterium tuberculosis. Se han usado en clínica moléculas naturales (como la rifampicina) así como derivados semisintéticos (como la rifampina). Constan de un anillo cromóforo aromático atravesado por un largo puente de naturaleza alifática.
Su mecanismo de acción estriba en la inhibición del inicio de la transcripción, uniéndose de modo no covalente a la subunidad β de la ARN polimerasa eubacteriana.